难治性抑郁症的研究进展

20世纪,抗抑郁剂、电休克治疗及心理治疗等手段的使用,使抑郁症的治疗取得了很大进展。但还有相当一部分病人疗效欠佳而变得难治,成为精神科临床上关注的问题之一。本文就有关难治性抑郁症的概念、发生率、生物学基础和治疗策略等进行综述,供参考。

1、难治性抑郁症的概念与发生率

难治性抑郁症仍未有统一和明确的定义。其概念是治疗抑郁症相对无效、部分、缓解以复发提出的。它并非一组独立的疾病单元。从药物治疗方面讲,难治性指是正确诊断后，经系统的充分治疗(足剂量和疗程)仍未获得满意疗效者。是否难治性抑郁症需考虑4方面因素：曾用高剂量抗抑郁药(或血药浓度)；长的治疗时间；患者服药是否有依从性和临床结局。历史上许多学者曾对难治性抑郁症提出过不同的评估标准。近的标准认为:①符合重性抑郁症标准;②标准抗抑郁剂治疗6周无效;③服药依从性好,且血药浓度达值。

究竟难治性抑郁症在抑郁症中有多大的比例？不同时期的评估标准有不同的变化。80年代,Keiholz指出在所有抑郁症中60-70％患者对标准的抗抑郁剂,约10-15％治疗后给予ECT或其他抗抑郁剂见效,其余15％对单一和合并用药(包括ECT)均无效；90年代初难治性抑郁症比例约为15—30％；近资料显示高达29-46％。表面上看近30年来,难治性抑郁症的发生率有上升的趋势,疗效似乎下降了。我们认为,有几方面的影响因素:① 疾病分类学误诊。80年代后情感性精神性障碍诊断范围过窄,而近30年诊断标准相对放宽,增加了抑郁症的诊断率,一部分病例可能误诊(实为非抑郁症),使抗抑郁药反应欠隹,致难治；② 近30年来药物滥用患者增多。因物质滥用所致抑郁症状比例增加,物质滥用可增加抑郁症状的严重程度,降低抗抑郁剂的疗效而增加了难治性；③ 社会结构变化，竞争加剧。抑郁症患者面临的社会心理因素增多,导致复发机会增多或慢性化。慢性化不在乎病程长短,难治性是强调治疗难度增大。慢性化反复发作，逾期未愈是与治疗不当有关的。人格特质、持久的心理应激等因素等交织在一起，相互影响,会明显增加难治患者的发生率；④内科疾病,如内分泌疾病中的甲状腺功能低下；Cushing’S和Addison综合症；糖尿病；肿瘤及药物(包括激素及抗高血压药)等引起的抑郁症得到临床关注。如果原发疾病的病情欠佳,所继发的抑郁症状可能会较严重和顽固。内科疾病用药也可能影响抗抑郁药的疗效而难治。目前认为难治性抑郁症约占抑郁症的1/3,成为临床上的严重挑战。

2、难治性抑郁症的生物学基础与难治原因[4-8]

目前倾向性认为,抑郁症的病因是由中枢五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)及其受体功能低下所致的。这些神经递质相互作用和持续失调可能构成难治性抑郁症的病理基础。90年代认为难治性抑郁症均存在5-HT活动不足,且个体上还存在5-HT亚型的差异。此外,临床上认为难治性抑郁症还涉及脑影像学、神经内分泌和生化免疫等生物学改变。

在影像学方面,PET发现抑郁症前额叶背外侧皮质代谢率降低,且左侧代谢率降低与抑郁严重程度呈正相关,治疗可恢复。这种代谢率降低进一步发现在额叶中回、丘脑、左正中颞叶区(包括杏仁核)以及边缘系统。SPECT的研究结果与PET相似。这些区域包含了边缘-丘脑-皮层结构和边缘-纹状体-皮层-丘脑结构两个神经通路,显示可能存在难治性抑郁症相关的复杂的病理基础。

神经内分泌方面,下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能失调和下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)异常一直是生物学改变及临床研究的焦点。在这方面,甲状腺功能异常被认为是主要的难治原因之一(曾是多次会议的主题)。1988年Stein发现难治性抑郁症病人甲状腺功能低下的很多,给予甲状腺素可以提高疗效,减少难治性,进一步研究认为HPA轴与中枢5-HT系统间存在相互关联。Maes 等人进行免疫学研究认为难治性抑郁症还存在血浆细胞因子(如IL-6,sIL-6R,sIL-2R等)升高,存在免疫激活。进一步研究还显示5-HT与免疫活性改变有关。此外,有研究认为难治性抑郁症伴有单核细胞介导的细胞免疫。这些生物学异常发现促使我们探讨心境障碍的病理学机制和难治性抑郁症可能存在的亚型,指导临床合理用药,减少患者长期未愈的痛苦。

在临床上,尽管有研究认为抑郁症的疗效应以痊愈为标准而非好转,但人们并未找出那些症状是难治性或易残留的症状。一些资料显示抑郁症亚型中以复发性，忧郁型和精神病性三种亚型为代表。生物学的抑郁症和人格障碍基础上形成的慢性抑郁症较容易形成难治。目前流行病学研究认为疗程和剂量的不足是造成难治性抑郁症的普遍原因。未确定哪些因素为难治性抑郁症的预测因子。为什么变得难治,我们可从以下的因素来考虑。

首先,考虑是否有误诊,或内科疾病继发的抑郁症。是否缺乏针对性治疗而引起疾病的难治。准确诊断应成为诊断难治性抑郁症的重要先决条件。

其二,精神障碍的共病。抑郁症患者可共病多种综合征。近期报告,除较常见合并精神病性症状外,约有20%合并强迫症,37%合并进食障碍及躯体变形障碍,此外合并病态人格障碍也较多见。更多的是与焦虑的共病。Fawcett发现200例病人中有29%合并惊恐发作,60%以上有中度焦虑。焦虑的存在会导致中至重度的抑郁,自杀机会和功能损害增加。一个954例心境障碍前瞻性研究发现,焦虑的严重程度与抑郁自杀呈正相关。焦虑还影响抑郁过程,增加慢性化,影响疗效，副作用的严重会致药物的耐受性降低。还应关注物质依赖和滥用的共病,物质依赖及复发影响抑郁症难治性的评估,急性和慢性物质依赖可产生或加重抑郁(中度酒依赖可加重抑郁的难治性)；另一方面,中度心境障碍会促进物质滥用病人的复发。

其三,伴随内科疾病。对甲状腺功能降低及Cushing’S和Addisan病的研究较多,近调查发现52％难治性抑郁症中有亚临床性甲低伴随(29-100％),可分为4级:①病人有明显的甲低体征并有T3或T4,TSH水平异常;②有轻度症状,仅见TSH水平异常；③亚临床水平低甲,仅存TRH所致TSH异常;④仅存甲状腺抗体异常。Gold等报导20例低甲病人中,有8例TSH水平高于35nIU/ml。现更加注重内科疾病用药致加重抑郁的研究,例如糖尿病伴发抑郁与血糖控制差有关。抑郁可直接影响神经内分泌。其它疾病,如冠心病,艾滋病,肿瘤和慢性疼痛等,因为这些疾病都有不能告知病人诊断会加重抑郁的难治。

后,应重点注意的一点是不正确的治疗方法,如疗程不够,剂量不足,患者依从性差,缺乏耐受性和未有针对人群采用特殊方法等产生的假性难治。例如:女性病人对SSRIs或MAOIs更,而对TCAs疗效欠佳。

3、治疗难治性抑郁症的增效和联用药物策略[9-10]

确诊抑郁症难治时,可采用不同抗抑郁剂联合治疗或增效治疗的策略。“增效剂”并非标准的抗抑郁药,但可提高抗抑郁剂疗效。采用这两种策略的临床对照试验较少,但增效或联用的药物治疗策略显示较为。药物相互作用对这些策略有限制,但克服了替换药物所致的部分疗效损失,增加了可接受性。

Jeffe等人的两个双盲研究显示增效作用与抗抑郁试验前状态水平无关,部分或无效的病人均有相似的机会。在应用增效和联合用药的策略中,Fava复习了北美403例抑郁症病人,SSRIs治疗8周或以上进一步采用:①治疗策略多和疗效好的是SSRIs联用锂盐或甲状腺素;②SSRIs联用丁螺环酮;③SSRIs联用TCAs。

80年代后,很多双盲研究已经证实了锂盐或甲状腺素的增效作用,其中合用锂盐在上世纪十分普遍。研究显示锂盐600mg/日或以上(2次/d)达足够的血药浓度,将增加难治性抑郁症的率。锂盐的毒性较大,包括肾毒性,低钾和体重增加等,这是也是临床医生避免使用作为增效剂的原因。甲状腺素使用方面,因为T3比T4起效快,所以应用更多,25-50mg/日T3对TCAs治疗难治的抑郁症有良好的增效作用。T3增效剂可能有神经系统的副反应或失眠等。目前较多研究为TCAs而非SSRIs。研究认为增效作用多发生在第3-4周,而在刚开始用药几天或几周就决定采用增效剂是不成熟的。联用增效剂一般采用短期,经典的结论是维持增效作用达6-9月,然后逐渐撤去增效剂。SSRIs较多联用丁螺环酮治疗伴有焦虑的难治性抑郁症。在SSRIs无效的患者中联用利醅酮(0.5-2mg/日)和奥氮平(5-20mg/日)有增效作用,这些联用可增加前额叶皮质中DA,5-HT和NE释放。前者主要的副作用是性功能障碍,后者主要是镇静和体重增加,这些措施普遍用于治疗精神病性抑郁;而联用丙戊酸钠,卡马西平等心境稳定剂可用于难治性双向抑郁,但要做好血象的监测。

70-80年代,TCAs+MAOIs应用较多,但因药物的相互作用及高血压致死等副作用,在新型抗抑郁药的临床实践中已很少采用了。这些经典的联用拓宽了药学家对中枢神经系统不同作用神经传递的研究。目前广泛应用SSRIs,在这个基础上合并另一种药物较为多见,其中SSRIs+TCAs;SSRIs+万拉法星等都可提高疗效。应注意CYP2D6酶所致的副作用如5-HT综合症,血压改变和严重抗胆碱能等,这些副作用限制了它们的使用。SSRIs+布普品(Bupropion),SSRIs+尼法唑酮(Nefazone)可能会减少SSRIs产生的性功能障碍,但这些合用可致震颤,惊恐,后者抑制CYP2D6酶导致M-CPP积累产生激越或加重焦虑。

不同SSRIs的合用相对较多,但它亦存在理论上致5-HT综合症的危险。米氮平具有DA和NE双重抗抑郁机制,在开放研究中,用治疗SSRIs 无效的病人,米氮平比安慰剂更。Debonnel等证实了米氮平与帕罗西汀联用明显优于单一治疗,64％单一用药无效的病人联用米氮平时明显好转,但不利作用是镇静加重和体重增加。

4、难治性抑郁症的换药策略

在临床上疗效不隹,用另一种抗抑郁药替换治疗亦是常用的策略。相对而言,它可以减少药物费用和药物相互作用,服药依从性更好。何时换药和怎样换药是两个较为关键的问题。

4.1何时换药

很少有随机控制试验来指导这些共同换药时机,必须认识治疗的个体化,主要依靠医生判断和病人的表现。如果病人副反应较少,可考虑增效或合用,若要换药,可能会失去现有的部分疗效，使病人病情变差。如果病人患中度或重度抑郁,当前副反应明显,服药依从性差或获益小,应及时更换另一药物治疗。Qnikrin 对4周治疗痊愈者维持治疗4-6月或更长以防复发,而部分者另加用2周观察,不作干预。无效则可增效治疗,但若副反应明显, 应考虑换药。当然换药前须认真考虑病人的难治病因。用药后早至一周可检测到症状的改善,传统的治疗需6-8周,甚至更长。一个舍曲林和丙咪嗪治疗635例慢性抑郁的随机双盲研究显示，治疗至8周仍未见效,第12周才有21%的病人获效。可见,原用药疗程足够是何时换药的关键所在。

4.2怎样换药

至于具体的换药过程,较少有资料直接指导换药的决定是同种类药物间(SSRIs1→SSRIs2)或不同种类间(如SSRIs→Bupation),但第二种药需考虑其副反应和性、换药时药物的相互作用,病人的表现(包括伴随的精神病性症状)和费用。一般认为若同类的2个抗抑郁剂无效,应换到另一类药物系统治疗。

换药中有一种是MAOIs需停用2周或约5个半衰期。SSRIs换成另一种SSRIs需要考虑半衰期干扰及其中可能的撤药综合征。SSRIs换成布普品可能出现性功能障碍,有些可导致撤药综合征，如帕罗西汀换为布普品,因为布普品作用为NE和DA回收泵,而无5-HT作用。SSRIs换用TCAs,可使TCAs水平增加,致毒性增加,应保持治疗期的连续,逐渐取代是较好的方法。万拉法星与布普品,萘发唑酮,米氮平间药理机制不同,万拉法星无明显抑制CPY450酶,建议逐步转换是合理的。有研究证实SSRIs可与米氮平直接换用无相互作用。

总之,临床治疗的目标是痊愈和佳功能恢复而非仅好转或改善。除采用增效或合并策略外,有许多对照研究显示换用药物是有价值的,综合当前文献认为难治性抑郁症换药后的好转率约为50%。受方法学的影响,很难直接比较难治性抑郁症增效与转换的疗效差异,Posternak 等人认为增效的效果略佳,但两者无显着差异。

5、电休克在难治性抑郁症中的应用[13-15]

80年代后,精神药理学在抑郁症治疗方面得到迅猛发展,但电休克治疗一度受冷落，后又重新引起重视。既往,无论是病人还是家属,由于对“电”的恐惧心理以及电休克后可能出现的死亡,脑损害等,宁愿放弃使用,而且许多抑郁症患者存在人格障碍或有酒精及药物滥用,阻碍了电休克疗效的发挥。近20年来,电休克治疗机出现更新换代(输出波形由正弦交流改为脉冲矩形电),有抽搐电休克改进为无抽搐电休克。治疗方法也在改进,在治疗早期使用了麻醉，避免了患者意识清醒状态下产生的紧张不安、窒息和濒死感,促进了其广泛应用。很多资料显示:选用电休克治疗前，应完成有关的检查;严格控制适应症和治疗次数;注意治疗前的合并用药;掌握治疗过程中肌松后的通电时机。监测不同时期生命体征和血氧饱和度的变化,可明显减少死亡率和意外发生。

50年代国内很多精神病学家认为5-8次电休克治疗对抑郁症的疗效大约为60.5-75.0%,率达80%以上,比TCAs(约为16.7-33.3%),SSRIs(约为16.7-63.7%)要高。显示了电休克治疗在抑郁症中治疗的优越性。精神病性抑郁,木僵状态,抑郁伴有自杀,饥饿或营养不良性抑郁应首先考虑电休克治疗,这些抑郁症严重程度较重,用药难以迅速控制,但并不一定是“难治”的。

有关电休克治疗难治性抑郁症的疗效。 1997年,Folkerts 应用帕罗西汀与电休克治疗难治性抑郁症。71%的病人明显好转,电休克疗效与帕罗西汀的疗效分别为59%和29%,电休克无论是起效速度还是好转率都明显优于帕罗西汀。2002年,Ggonzalez 等人联用电休克治疗万拉法星150-375mg/d 治疗难治性抑郁,76.9%,病人改善与文拉法辛的剂量无关。2001年,Frey 等人综合大样本电休克治疗难治性抑郁症质料认为疗效为50-60%,显示电休克在难治性抑郁症急性期可起重要治疗作用,与Lemstr 等人的回顾性资料一致,但他们认为电休克维持治疗的疗果并不满意。1945-1999年9个有关C/E ECT的自然研究发现在美国仅占3%,尚不能确定单独ECT起作用,但进一步指出,若病人早期ECT疗效较好,维持易失败。并多次住院可考虑C/E ECT,并认为C/E ECT对难治性双相障碍疗效较好。Calvin 等人对43例患者进行持续1年的ECT追踪治疗发现它对药物难治性的慢性患者且耐受性好,可减少住院次数及复发,也不会造成认知功能和社会功能的损害。Wijkstra单一用电休克对难治性抑郁症维持治疗6个月证实了电休克的疗效约为50%。

6、心理治疗在难治性抑郁症中的应用[16-18]

对药物治疗效果不满意, 常用心理治疗是的策略。目前对抑郁主要采用人际关系和认知行为治疗。临床医生应掌握产生持续抑郁状态的社会心理因素,努力让抑郁患者摆脱各种精神困境,进一步完善其短期或长期的治疗计划。

有关社会心理与各种治疗效果降低,包括不良的社会支持,长时间的婚姻不协调以及神经质的人格特征。与之紧密相连的认知体系易使人感受对自身,世界,未来过分的消极思想。这些因素可致患者对各种治疗无效。患者的人际环境常受其各种危险心境的影响,如患者想法灰暗绝望,关注消极因素,易激惹,以及抱怨等,使他人疏远患者,支持系统进一步下降。

生物精神病学往往将愉快感缺乏看成是大脑功能缺陷,持续紧张和不幸可引起类似无愉快感的状态。这一观点在无助实验研究中得到例证。抑郁症患者精神世界的特征是专注于消极的记忆,对自身,世界,未来存消极的想法,随之引起更深层面的不愉快感。对于自身责任的意义可能有过度的自责,或/和转向他人行为反责,敌意。难治性抑郁症的特征是社会活动减少,愉快感下降,独处时间增多,产生持续的负面认知及行为状态。所以,当许多药物治疗效果欠佳时,可采用药物结合认知行为和人际关系的心理治疗。以下几点试图说明心理治疗的性:①一个治疗抑郁为主的6-8周典型认知和行为心理治疗研究显示:心理治疗组比安慰组或少接触组更;②治疗抑郁为主的心理治疗率与用抗抑郁剂的临床随机试验的相似;③没有充分的证据表明一种抗抑郁剂比另一种优越,这意味着认知治疗结束后可能有更长久的疗效;④在药物治疗同时加入认知治疗或人际关系心理治疗增加了难治性抑郁症缓解的可能性。

在治疗难治性抑郁症中,治疗师会应用一些技巧，如竞争性训练和个人训练,一个基本的技术是保持各人的生活步骤和时间管理。另一个重要问题就是信念，即提高抑郁病人的进取心,它不必直接提出好的结果,可通过暗示或提出一个替换的假设来激发患者的恢复。心理治疗10-16周,为一个疗程,2次/周,直到病人症状减少50%,后而转为1次/周。

7.小结

近年来，随着各种因素的变化，抑郁症的诊断率亦在不断增高。难治性抑郁症在抑郁症中约占1/3。目前认为，抑郁症的病因主要是中枢五羟色胺和去甲肾上腺素及其受体的功能低下所致。诊断难治性抑郁症，首先考虑诊断是否正确；用药剂量和疗程是否足够。治疗难治性抑郁症可采用增效剂、联用、转换及合并心理治疗或ECT等策略。