抗抑郁药与自杀危险性

自1990年氟西汀可致自杀率增加的临床报告之后，其它SSRIs也逐渐出现类似的报道。2003年由Healy所撰写的一篇SSRIs诱发自杀的文章更是促进了SSRIs与自杀危险性的讨论，但各家意见不同，未见一致的结论。

2004年3月，美国食品与药物管理局（FDA）就儿童和成年患者使用10种新型抗抑郁症药（丁氨苯丙酮, 西酞普兰, 氟西汀, 氟伏沙明, 米氮平, 奈法唑酮, 帕罗西汀, 舍曲林, 左旋西酞普兰，以及文拉法辛）会导致抑郁症和自杀风险增加的问题发布了公众健康忠告。建议在所有接受抗抑郁药治疗的患者中应密切关注其自杀的风险，尤其是在治疗初期以及药物剂量增加期间。2004年8月，FDA称儿童和青少年抑郁症患者中使用SSRIs的自杀意念和自杀行为的危险性是未使用该药患者的1.8倍。此警告之后，美国儿童和青少年中抗抑郁药的使用明显下降。2004年10月FDA下令制药商所有抗抑郁药的包装盒均应有警示青少年使用抗抑郁药相关危险性的标识。

抑郁症是自杀的主要危险因素，据估计在抑郁症急性期内有60~70%的患者出现过自杀意念，10~15%的患者终自杀，而且在所有自杀成人中，50％以上存在抑郁症。随着抑郁症患者的不断增加，自杀率必然也相应提高。假如SSRIs真的会诱发自杀，那么当此类药物出现后，自杀率当会更进一步上升。但事实是否如此呢？本文旨在对近年来有关抗抑郁药与自杀危险性关系的文献进行回顾，以提高对该问题的认识。

一、流行病学研究

许多国家都进行了抗抑郁药与自杀危险性关系的流行病学研究。在意大利，1项研究分析了该国1988年至1996年间SSRIs的使用与自杀率的情况，发现两者存在可能的关系。男性自杀率轻度增加，而女性自杀率则明显下降，然而这些改变均不具有统计学意义；在瑞典，1976年至1996年间抗抑郁药使用增加的同时，自杀率下降；在芬兰，SSRIs的广泛使用伴随着自杀死亡率的下降，同时三环类抗抑郁症药过量致死的发生率却增加，三环类药物约占所有抗抑郁药过量自杀的82％；在丹麦，Sondergard等对1995年至1999年该国抗抑郁药的使用情况与自杀率进行分析，得出SSRIs和其它新型抗抑郁药的使用能够降低自杀率的结论；而在美国NIMH抑郁症协作研究中，Leon等对氟西汀相关的自杀率增加的可能性进行评估，发现在随访的185例抑郁症患者中，尽管氟西汀常被用于治疗更严重的患者，但其自杀危险性并未增加，相反却略有下降。

一些研究表明，SSRIs使用的增加与自杀率的下降是相关联的，包括Gibbons等、Isacsson等以及Olfson等[10]的研究均提供了间接的证据，即SSRIs有助于减少自杀；而Gunnell等认为，抗抑郁药处方量的增加与自杀率的下降不一定有关，需排除其它混杂因素的影响，如英国自杀率的下降先于抗抑郁药处方量的增加。抗抑郁药诱发自杀的危险可能被其治疗作用所抵消，同时过量时SSRIs相对较小的毒性也避免了一部分患者自杀成功，这些都可能掩盖抗抑郁药对自杀的影响。

二、 回顾性病例研究

Donovan等回顾性分析了英国3个地区4年间的222例自杀患者，其中83％之前曾被诊断为抑郁症，56％在死亡的前1年使用过抗抑郁药。作者认为SSRIs的自杀危险性要高于TCAs，但此研究中SSRIs的使用者大都是那些有蓄意自伤史的患者，而这可能会明显地影响到此研究的结论，造成偏倚。Markowitz亦认为Donovan的研究存在问题，患者往往未有明确的诊断，接受SSRIs治疗的人群与TCAs是不同的，因而无法比较两者对自杀危险性的影响；Martinez等在1项英国初级保健患者中的病例-对照研究表明，SSRIs相关自杀和非致命性自伤的危险性与TCAs类似，而仅有微弱的证据提示18岁以下使用SSRIs的患者其非致命性自伤的危险性增加，作者分析说那些自杀行为的高危患者往往予以SSRIs治疗是造成其危险性增加的原因；同时Jick等在对159,810例使用阿米替林、多塞平、帕罗西汀或氟西汀患者的病例对照研究中指出，这4种抗抑郁药的自杀行为危险性是相似的，并不存在明显的差异，而在抗抑郁药治疗的第1个月内自杀行为危险性是增加的，尤其是第1~9天，而且这4种药物对10~19岁的青少年危险性的影响也没有差别。

Valuck等的回顾性队列研究分析表明，在12～16岁的青少年中使用抗抑郁药，尤其是SSRIs，对自杀未遂的发生并没有明显的影响，而且那些完成治疗的青少年（抗抑郁症药治疗至少6个月）其自杀未遂的危险性是下降的。该研究采用Cox比例风险回归模型推翻了原先认为抗抑郁药增加自杀未遂危险性的假设，并指出Wong等观察到的青少年抗抑郁药与自杀未遂间的关系实际上是含混不清的，明显缺乏说服力；同时Isacsson等对瑞典14857例自杀死亡者的法医毒理学检验病例研究也发现，SSRIs并不会增加自杀危险性，相反较其它抗抑郁症药为低，不管是在成人，儿童或青少年中。另一方面，Aursnes等对未公开发表的帕罗西汀随机对照临床试验的分析中却认为，帕罗西汀在成人中会引起自杀未遂危险性的增加，因而作者建议对于成人使用帕罗西汀应该给予同儿童和青少年一样的警告。

上述研究大多集中在青少年和成人上，老年患者较少。而Barak等在对以色列老年抑郁症患者的病例对照研究中发现，抗抑郁药的使用（主要为SSRIs）可明显降低老年抑郁症患者自杀未遂的危险性，并且当合用苯二氮卓类药物时，危险性进一步减少；近另1项在加拿大安大略省65岁以上老年患者的病例对照研究中（共有1138例自杀和4552例匹配对照）发现在SSRIs治疗的第1个月内，自杀危险性增加，1个月之后增加的危险性即消失，而其它抗抑郁症药则未见类似情况。

Simon等[22]在1项大型基于计算机化健康计划记录的回顾性病例研究中发现：抑郁症急性期抗抑郁药治疗期间，严重自杀未遂和自杀死亡的发生率分别为90/10万和40/10万，抗抑郁药治疗后自杀死亡和严重自杀未遂的危险性并没有增加，而且新型抗抑郁症药的自杀危险性并不比经典抗抑郁症药高。因此，Simon认为，过分地强调抗抑郁药治疗可能会增加患者自杀风险的警告反而会妨碍、及时的治疗。

三、临床试验研究

精神药物疗效与不良反应的证据主要是来自临床研究资料，因为随机对照临床试验（RCTs）主要是研究药物的临床疗效以及短期内的性，因此在实际工作中往往排除了那些具有自杀危险倾向的患者，这就不可避免地会在一定程度上导致样本的偏倚。

不少研究者认为，抗抑郁药所致自杀危险性的增加是由其它因素所引起，如药物的副作用和停药反应令患者难以忍受从而导致自杀，而非药物本身会加重自杀倾向。例如，氟西汀在一些患者中不仅可导致激越，并且会引起静坐不能，而激越和静坐不能都是自杀行为的促发因素，在这种情况下，自杀行为更可能是继发于氟西汀的副作用，而非药物本身的作用所致；而Weiss等认为尽管许多临床试验的资料已被用来分析抗抑郁药与自杀危险性的关系，然而却极少有研究分析治疗依从性是否在抗抑郁药与自杀危险性间的关系上有作用。作者认为，SSRIs和其它新型抗抑郁药的急性停药反应与自杀危险性相关，而非药物本身的作用，并假设儿童和青少年更难以适应这种停药反应，因而其自杀危险性较成年人更高；另外，SSRIs具有脱抑制作用，而原有的抑郁症状可能使某些患者无力实施自杀，治疗的效果这时可能就起到了激活作用，而此时患者的认知和心境还未改善，从而导致自杀行为的增多。

Khan等对已获FDA批准的9种抗抑郁药（氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、文拉法辛、奈法唑酮、米氮平、西酞普兰、丁氨苯丙酮缓释剂及文拉法辛缓释剂）的临床试验资料进行再分析发现，在48,277例患者中共有77例自杀，不仅抗抑郁药和安慰剂间的自杀危险性无明显差异，而且SSRIs与其它抗抑郁药或安慰剂间的自杀危险性也是相类似的，SSRIs并不会导致自杀危险性的增加。

与此相反地是，Healy等在对许多临床试验进行分析之后指出，抗抑郁药的使用与自杀存在明显的关系，而且临床试验往往低估了自杀率。他认为抗抑郁药诱发自杀倾向以前就已存在，不过是近15年来由于大多数使用新型抗抑郁药具有较高的性，副作用小，治疗时未予以监测而使得该问题更加突出。

抗抑郁药与自杀危险性关系的研究绝大多数是针对抑郁障碍而言。而抗抑郁药在治疗其它精神障碍时的危险性如何呢？Bauer等对2000例双相情感障碍患者进行为期18个月前瞻性随访研究，结果显示，有425例出现严重抑郁症发作，24例有自杀行为或自杀意念（包括2例自杀未遂），而抗抑郁药的使用或其剂量的增加与这些自杀行为或意念的出现均无关。

四、Meta-analysis研究

部分Meta分析研究表明，SSRIs可减少自杀意念的出现，其中以Verkes等的研究令人信服，因为其样本中包含了具有自杀倾向的高危人群。另1项有关氟西汀、TCAs和安慰剂对照的大样本Meta分析亦未发现自杀意念存在组间统计学差异。即不支持SSRIs会诱发抑郁症患者自杀死亡。

但也有一些研究提示，抗抑郁药与自杀危险性之间存在一定的关系。如Wohlfarth等对22项SSRIs、SNRI和安慰剂在儿童病例的短期对照临床试验进行Meta分析后提出，此2类药物会导致儿童自杀相关事件（suicide-related events，注意：不是自杀死亡危险！）的增加，并认为其它抗抑郁药如TCAs也有类似的效应，因而提出儿童使用抗抑郁药须谨慎。Gunnell等对477项SSRIs随机安慰剂对照成人临床试验的Meta分析中发现，无法排除SSRIs引起的自杀和自伤危险性的增加，尤其是非致命性自伤，因而临床医生需警告患者SSRIs可能引起自杀行为的危险性，并在治疗的早期阶段进行密切监测；同时由Fergusson等[32]也在对702项随机对照临床试验的Meta分析中发现，SSRIs可导致抑郁症患者自杀未遂的增加；近来Hammad等[33]对24项临床试验的Meta分析发现，儿童患者使用抗抑郁药会导致自杀危险性的轻度增加。

目前对于抗抑郁药，尤其是SSRIs与自杀危险性的关系仍未有定论，但许多医生认为治疗中应该采取评估风险/获益比例（risk/benefit ratio）的策略，即对于某个特定的患者而言，治疗的益处是否大于抗抑郁药可能引起的自杀危险性增加。英国药品和健康产品管理局（MHRA）即认为SSRIs不宜作为轻度抑郁症的治疗，因为其风险/获益比较低。同时FDA和MHRA均强调，在抗抑郁药治疗的早期阶段进行密切监测，尤其是治疗开始后症状却加重或出现新的症状时。

尽管抗抑郁药可能诱发自杀的倾向需要引起足够的重视，但必须牢记的是，许多自杀的成人或儿童患有抑郁障碍，而且大多数情况下他们的自杀是由于未得到治疗或者治疗不充分所致，而非抗抑郁药所引起。同时FDA也对原先抗抑郁药包装盒上的警告进行了修正，变为“儿童和青少年的短期研究表明，抗抑郁药可能会导致自杀意念和自杀行为危险性的增加”，而不是“药物会引起自杀行为”。