抗癫痫药物在精神分裂症治疗中的应用

精神分裂症是一种慢性疾病，其常用治疗药物是典型和非典型性抗精神病药。然而，这种治疗并不是对每个患者的每种症状都，大约有10～20的患者治疗后没有任何效果，一些病人仍会出现情感症状、阴性症状或认知功能障碍，还有些人可能会出现敌对或暴力倾向，即使这些抗精神病药维持治疗的患者也会出现精神分裂症的复发。为了减少病人症状的反复发作以及由此所带来的病情的进一步恶化，出现了很多新的治疗策略，其中将抗精神病药与抗癫痫药物合用为这些病人的治疗提供了新的希望。我们总结了近年来抗癫痫药在精神分裂症中应用的相关文献，现综述如下1作用于GABA能传递的药物一氨基丁酸(GABA)是一种抑制性神经递质，能够抑制神经元突触前多巴胺的释放而调节多巴胺的功能。精神分裂症的GABA假说提示，GABA对多巴胺能神经传递的抑制存在缺陷，这种缺陷可能会引起中脑一边缘系统多巴胺通路中多巴胺活性增高]，而中脑一边缘系统的多巴胺功能亢进是精神分裂症发病的关键因素之一。

GABA受体分为A和B两个亚型，它们的作用相反。GABA受体是一种配体门控离子通道复合受体，刺激GABA受体，使Cr_通道开放，膜发生超极化，从而降低神经元的兴奋性。GABAn受体与Cl一通道无关，但能改变Ca++和K的传导，如果GABA受体受到刺激，将会导致神经元兴奋性的增加D]。GABA能药物主要作用于中脑边缘系统多巴胺通路中的GABA受体，从而降低多巴胺能活性，既可以改善精神分裂症的阳性症状也可以改善阴性症状。

1．1苯二氮草类药物(Benz0diazepines，BDZ)BDZ是临床上广泛应用的一种药物，是治疗癫痫持续状态和失神发作的药，目前作为精神分裂症的辅助治疗应用越来越广泛。高照莲[4对国内2001年537例住院患者的研究表明，精神病人BDZ的使用率为22。BDZ主要结合于BDZ受体，而BDZ受体在结构和功能上与GABA受体和Cl一通道密切相关，形成GABA一BDZ_Cl一通道复合体。BDZ与其受体结合能够易化GABA神经传递，使CI一通道开放频率增加，Cl一负电荷内流至神经细胞导致神经细胞的超极化，降低了神经元的兴奋性。

Hollister等人L6总结了在精神分裂症治疗中应用BDZ的33个双盲实验(1288例受试者)，研究中所使用的BDZ主要有：地西泮(diazepam)、劳拉西泮(1orazepam)、咪达唑仑(midazolam)、阿普唑仑(alprazolam)和氯硝西泮(clonazepam)，结果表明它们能治疗精神分裂症病人急性激越或暴力症状，地西泮、劳拉西泮和氯硝西泮还能够改善紧张型精神分裂症的症状，高剂量BDZ(如地西泮150～400mg／d)比低剂量给药效果更好。在一些病人中，BDZ还能很好地改善幻觉、焦虑、失眠等症状，但BDZ辅助常用抗精神病药的治疗仅能部分改善精神分裂症的阴性症状。

王刚等人口对254例精神分裂症急性期中度兴奋患者的研究表明，将利培酮与氯硝西泮合用可以地治疗精神分裂症急性期中度兴奋患者，疗效与氯氮平和氟哌啶醇的疗效相当，性优于氯氮平和氟哌啶醇。

Wolkowitz和PickarL8系统地综述了BDZ在精神分裂症治疗中的应用，总结了3o项双盲试验的结果，其中14项研究为BDZ单独给药(病例数为576例)，其余16项研究将BDZ作为精神分裂症治疗的辅助用药(病例数为645例)。结果发现，精神分裂症患者对BDZ的治疗反应有很大的不同，改善率为3O～5o。BDZ辅助抗精神病药对于控制精神分裂症的激越症状及其伴有的焦虑、紧张、易激惹和敌意症状非常(8项研究共225例患者)，大部分病人给药后迅速起效，但几周以后效果下降(7项研究共383例患者)。对BDZ耐受的主要原因是患者本身受体敏感性的降低。

应该注意的是，BDZ不是治疗精神分裂症的药物，仅适于对难治性精神分裂症进行辅助治疗，可以控制精神症状，减少不良反应。一般在抗精神病药应用早期未起效或效果不明显时使用，使用时间多在2周之内，多不能超过6周，用药时间过长会产生药物依赖。

1．2卡马西平(Carbamazepine，CBZ)CBZ主要结合于神经元的钠通道或其附近的受体，产生电压依赖性或频率依赖性的钠通道阻断。

CBZ可以降低脑神经元中动作电位的高频率重复放电，减少中枢多巴胺能传递或刺激GABA受体。

近年来，有关CBZ治疗精神分裂症的报道日益增多。Simhandl和Meszaros[加]综述了临床使用CBZ治疗精神分裂症的一些文献，CBZ多数作为抗精神病药的辅助治疗药物。在25项研究中，大部分报道显示经CBZ治疗后病人的攻击行为减少，情感症状得到改善；仅有一小部分研究发现精神分裂症的阳性症状得到改善另外16项研究发现，CBZ通常能够减少精神分裂症病人的脑电异常、行为失控、焦虑和抑郁等症状。作者得出结论，当精神分裂症病人出现激越症状、活动过度、不能控制冲动、情感症状、阴性症状、脑电异常、器质性脑病和乙醇或药物滥用史等为特征的症状时，临床医生应该考虑将CBZ与抗精神病药联合应用。Nachshoni等人n在一项双盲试验中，给28例患有慢性精神分裂症(主要是阴性症状)的住院病人使用抗精神病药(丁酰苯类和酚噻嗪类)与CBZ或安慰剂联合治疗7周的结果表明，CBZ对于精神分裂症的阴性症状没有明显的效果，不能明显改善精神性失语症、情感冷淡、快感缺失或注意力不集中等症状Sim—handl等人m在一项有15例病人的为期8周的双盲、安慰剂对照实验中，给慢性精神分裂症病人辅助应用CBZ，结果表明CBZ能明显减少简明精神病量表(BriefPsychiatricRatingScale，BPRS)的总分数。

Guti~rrez等人描述了1例患有急性精神分裂症的女性病例，用典型和非典型的抗精神病药治疗6周以上均出现耐药，将CBZ和丙戊酸联合应用取得了很好的效果。这一结果可能是由于CBZ的抗癫痫作用，而精神分裂症样症状类似于边缘脑区的颞叶癫痫。

1．3丙戊酸盐(Valproate)

丙戊酸盐结构简单，其羧酸支链为丙戊酸、丙戊酸钠或者二者的混合物[1丙戊酸盐主要结合于BDZ受体的中心位置，这使其与GABA受体也密切相关。

丙戊酸盐能够通过抑制GABA一氨基转移酶而增加中枢GABA功能，同时还能够减少钙通道电流的阈值。虽然丙戊酸盐是一种酶抑制剂，但还没有看到它对抗精神病药本身有明显的作用。

丙戊酸盐与抗精神病药合用有助于治疗难治性精神分裂症。Chong等人报道，1例典型或非典型性抗精神病药治疗均无效的慢性顽固性精神分裂症患者经过丙戊酸钠辅助治疗后症状明显改善。Wassef等人对3例抗精神病药严重耐药的精神分裂症阳性症状的病人联合应用丙戊酸盐后症状明显好转，尤其对妄想、幻觉和奇异行为有明显的效果Morinigo等人的研究结果也表明，4例对硫利达嗪或洛沙平耐药的病人给丙戊酸盐(1500～3000mg／d)进行辅助治疗平均3个月后，病人的阳性症状评分明显减少，而且敌对和分裂性行为明显改善1996年，在纽约心理卫生诊室被诊断为精神分裂症的所有住院患者(共5973例)中的28接受了丙戊酸盐的辅助治疗，平均剂量为1400mg／d，结果表明丙戊酸盐能够控制易激惹、敌意和攻击行为。国内近研究也表明，丙戊酸盐联合抗精神病药能够改善精神分裂症患者的攻击行为，利培酮合并丙戊酸钠对难治性精神分裂症有较好的治疗效果。

2作用于谷氨酸系统的药物谷氨酸是皮层一纹状体通路及皮层内通路中一种主要的神经递质，在较高级的认知功能，如语言和复杂问题的解决中发挥重要作用，而精神分裂症患者的这些功能被明显破坏。谷氨酸通过作用于谷氨酸受体而发挥作用。谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体两大类，其中根据配体的不同，离子型谷氨酸受体又分为N一甲基一I)．天门冬氨酸(N—methyl—D-aspartate，NMDA)受体、a一氨基-3-羟-5-甲基一4一异恶唑丙酸(a—mino一3一hydroxy一5一methyl一4一isoxaso1epropionicacid，AMPA)受体和红藻氨酸(kainate，KA)受体[2。NMDA受体与精神分裂症密切相关，非竞争性NMDA受体拈抗剂如苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)或氯胺酮(ketamine)在行为、认知、神经内分泌等方面均能使健康志愿者产生类似精神分裂症的阳性和阴性症状。NMDA受体拮抗剂不仅能够诱导人产生精神症状，而且还能够使大鼠脑皮层边缘区域产生神经降解性改变[2引，其所诱导的精神分裂症样症状可能是通过作用于AMPA和KA受体使谷氨酸释放增加所介导的[2谷氨酸的过量释放能导致突触后神经元细胞死亡，这与精神分裂症中的神经降解性改变类似，所以抑制谷氨酸释放的药物可能有助于精神分裂症的治疗。

拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是作用于谷氨酸系统的代表药物，其化学结构为3，5_二：氨基一6一(2，3一二氯苯基)一1，2，4一三嗪，它能够抑制突触前钠通道和钙通道开放，稳定神经元细胞膜，从而减少皮层谷氨酸的过度释放E]。LTG不影响自发性或钾离子诱发的氨基酸释放，对正常神经元的活性没有影响。

近年来的一些研究证明，LTG对精神分裂症样症状有明显的改善作用。Anand等人对健康志愿者4d的试验研究表明，LTG能够明显减少氯胺酮诱导的知觉异常、阳性和阴性精神分裂症样症状以及学习记忆能力的破坏。Dursun和Mclntosh[]报道，6例精神分裂症门诊病人经长期氯氮平治疗效果有限，LTG与氯氮平合用增加了治疗效果，所有病人的BPRS分数都明显降低，说明氯氮平与LTG联用有助于对难治性精神分裂症的治疗。

Tiihonen等人对34例住院的慢性难治性精神分裂症病人的研究表明，LTG(由25mg／d逐渐加量至200rag／d)与氯氮平联用能明显减少阳性症状和总的精神病理症状，而对阴性症状效果不明显。Kremer等人E如进一步研究了LTG(由25mg／d逐渐加量至400mg／d)与其它典型和非典型的抗精神病药联用的治疗效果，共38例难治性精神分裂症住院病人参与本双盲、安慰剂对照实验，时间为1O周。结果表明，LTG能明显减少阳性症状和总的精神病理症状，典型或非典型抗精神病药与LTG联用的治疗效果没有显着差另0，进一步说明联合应用LTG对于难治性精神分裂症能够取得良好的治疗效果。

3总结和展望近年来，已经有很多关于抗癫痫药单独或与抗精神病药联合在精神分裂症治疗中应用的研究。从个体的研究很难得出全面的结论，因为包括判断标准、研究方案、病例数、统计方法和结果都存在不一致的地方，研究者对使用抗癫痫药治疗耐药精神分裂症症状的表述上也存在一定的差异。但总的来说，联合应用高剂量的BDZ对于精神分裂症的阳性症状、焦虑和激越症状在短时间内尤其是在住院环境下；CBZ辅助应用对于精神分裂症的情感症状，还可以减少精神分裂症病人的暴力行为、活动过度和脑电异常；丙戊酸盐辅助抗精神病药联合应用能够减少阳性症状、易激惹、敌对和暴力行为；LTG辅助治疗有望改善精神分裂症的阳性、阴性、情感和认知症状。

目前，国内外又出现了一些新的抗癫痫药物，如加巴喷丁(gabapentin)、奥卡西平(oxcarbazepine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)等，这为难治性精神分裂症的治疗提供了新的希望，但还需要更多的临床和动物实验研究来证明它们在精神分裂症治疗方面的作用。