精神分裂症患者认知障碍及其功能磁共振研究进展

至少85％的精神分裂症患者存在持久而严重的认知障碍，特别是在注意、言语记忆和执行功能方面；且患者的长期预后和社会功能障碍均主要取决于认知受损的程度。因此，近年来对精神分裂症患者的认知功能研究已成为精神病学及心理学研究的热点问题之一。除传统的心理测验方法，随着功能影像学的发展，功能磁共振成像（fMRI）已广泛应用于精神分裂症认知功能研究，并取得了初步成果。

一、精神分裂症的主要认知功能障碍

1．注意障碍：主要表现在：① 注意分散：患者易受许多无关刺激的吸引而造成对单一任务的注意集中困难，其主动注意明显减弱，但被动注意仍能很好地保存。故有学者提出了精神分裂症信息输入滤过障碍的假说。② 注意专注与转移困难：

有些患者可出现过度关注原有信息而难以将注意力转移到新的信息上去；③ 选择性注意障碍：对相关信息有意识加强注意的能力及对干扰工作过程的无关信息的排除能力降低；④ 觉醒度降低：对外界刺激做出反应的水平和能力下降。O'Grada等研究发现精神分裂症的阴性和紊乱性症状的严重性与持续性注意（注意专注）、工作记忆和精神性运动速度有关，还认为持续性注意的能力可以预测阴性症状的严重程度，但不能预测紊乱症状的严重度。

2．记忆障碍：大多数精神分裂症患者存在一定程度的记忆损害。研究表明这种损害是广泛的，而不是选择性的，涉及到记忆系统的各个主要组成部分，包括工作记忆、瞬时记忆、短时记忆和长时记忆等。所谓工怍记忆（WM），是指在刺激撤消后，对信息的临时“在线”存储、控制和检索以便完成随后的复杂作业，是多种认知活动的基础。精神分裂症患者的短时记忆缺陷主要表现在对一段时间后视觉记忆保持的能力下降；对精神分裂症长期记忆研究的结果显示，患者言语记忆和视觉记忆都存在明显缺陷。近的研究结果显示，记忆障碍和注意障碍是精神分裂症两个相对独立的症状。记忆损害在精神分裂症具有稳定性的特征，被认为是精神分裂症的主要残缺症状之一，反映了海马功能的缺陷。

3．执行功能障碍：Smith与Jonides认为执行功能包括以下过程：①注意与抑制：注意相关信息，抑制无关信息；②任务管理：安排执行复杂的任务，在不同任务间切换；③计划：安排多任务的序列以达到一个特定目标；④监控：更新并检查工作记忆的内容以决定任务中的下一步加工序列；⑤编码：编码工作记忆的时空表征。其中抑制与任务管理被认为是执行控制的基本成分。精神分裂症患者执行功能障碍的表现为：难以形成、制订、完善和执行计划，难以处理或解决问题，定势转换困难，错误纠正能力降低，难以执行目标性任务。目前认为，执行功能的完成，可能依赖前额叶皮层与其他皮层及皮层下区域之间动态的交互作用。很多证据表明精神分裂症患者前额叶网络功能障碍可能与患者在多项执行功能测验中的成绩低下的表现有关。有研究认为男性精神分裂症患者存在明确的情绪识别障碍，以识别中性情绪困难为主，其严重程度与执行功能障碍呈平行关系。

二、fMRI的应用原理fMRI的应用原理是利用血氧水平依赖（BOLD）的对比将脑神经的活动视觉化，把刺激相应的脑反应状态影像化，对正常人的言语、记忆及精神分裂症患者的症状、认知功能障碍都具有结构和功能定位作用。

静息状态 fMRI是近年兴起的一种研究方法，即指受试者不需要完成特定的认知任务，处于清醒的休息状态，而且不系统地思考某一个问题时的功能性核磁共振成像。研究者发现在这种静息状态下，大脑活动也是非常活跃的。特定的实验任务条件下，静息状态一般被看作基线状态，或者作为生理噪声被忽略。Biswal等发现静息状态下 BOLD信号具有低频波动（LFFs,f<0.1Hz）特性，并且发现双侧感觉运动皮层的自发 BOLD信号存在较强的同步性。尽管这种自发波动的内在机制还不清楚，但是许多研究表明这种同步性具有生理学意义。利用该方法研究者初步探讨了精神疾病对静息状态下脑区间功能连接和脑区活动强度的影响，得到的研究结果基本符合相应的病理学模型。Ｚｈｏｕ等静息状态下 fMRI研究认为首发精神分裂症患者的双侧前额背外侧皮质（bilateralDLPFC）与顶叶、后扣带皮质、丘脑和纹状体之间的功能连接减少，但其左侧前额背外侧皮质与左中后颞叶、边缘旁区之间的功能连接加强；这提示静息状态下精神分裂症患者前额背外侧皮质存在功能的异常连接，部分干扰了大脑的内部活动。

三、精神分裂症患者认知障碍的 fMRI研究１．注意障碍 fMRI研究：注意已被普遍认为是许多高级认知功能如学习、推理和判断等的基础。刘军等的选择性注意测试Ｓｔｒｏｏｐ字色干扰实验发现患者组右侧前扣带皮质、左侧额中回脑区激活计数显着小于对照组对应脑区激活计数。

Ｗｅｉｓｓ等对患者进行修订的斯特鲁普任务测试，也有类似发现?患者前额背外侧皮质、前扣带回、顶区活动降低，而颞区和后扣带回活动增加。而 Ｓｃｈｉｒｍｅｒ等研究发现在听觉注意任务过程中，患者的前扣带回皮质、前额背外侧皮质、海马、海马回（ＰＨＧ）、颞上回（ＳＴＧ）出现过度激活，而且患者大脑半球内部和半球之间出现活动的不协调（除大脑右半球内部之外），认为患者在听觉注意过程中脑区过度参与，而所涉及的神经区域之间的联络缺乏。可见，前额背外侧皮质、前扣带回皮质在注意过程中发挥着重要的作用，其注意任务不同，激活度不同。

２．记忆障碍 fMRI研究：精神分裂症记忆障碍的研究较多，主要集中对工作记忆功能障碍的研究上。常用到的方法为Ｎｂａｃｋ测验。其中前额叶（尤其是前额背外侧皮质）是工作记忆神经基础的核心区域。大量基于复杂认知任务的精神分裂症工作记忆 ｆＭＲｌ研究表明，精神分裂症患者前额皮质激活增加。有人提出生理容量限制理论，认为前额皮质反应与认知负荷不是简单的线性关系。Ｃａｌｌｉｃｏｔｔ等提出 ＤＬＰＦＣ的激活类似于一个倒 ｕ型函数，在达到工作记忆能力限制阈值之前，前额皮质活动随工作负荷增加而增加，而一旦到了此值，即表现为前额叶激活降低。Ｍａｔｔａｙ等的研究认为 ＤＬＰＦＣ激活可能是因为超出容量限制之后，激活了过多的、与任务无关的神经元所导致的。而 Ｂｒａｕｓ和 Ｂｒａｓｓｅｎ认为各种不同的药物对患者的 ＤＬＰＦＣ激活的影响尚未排除。ＤＬＰＦＣ的功能障碍表现为，一个高度复杂的、容量依赖的模式，可同时出现额叶功能过高和过低状态。总之，前额背外侧皮层功能异常可能是精神分裂症患者工作记忆受损的中枢基础。随着研究的进展，更多的学者把目光投向了精神分裂症前额叶皮质的内部联系。

Ｇａｚｚａｌｅｙ等对未患病的一级亲属的研究结果显示在执行工作记忆过程中存在前额叶与其他脑区的联系异常。Ｍｅｄａ等对其进行 Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ工作记忆测试，发现高危人群在编码刺激以及在双侧 ＤＬＰＦＣ和顶区选择反应时，与健康对照相比 fMRI显示脑活动减少，特别显着的是前额腹外侧皮质（ＶＬＰＦＣ）、前额背外侧皮质、后顶叶皮质。Ｓｃｈｅｕｅｒｅｃｋｅｒ等认为患者右梭状回和左外侧裂盖活动的增加反映了其功能不足?对于较难任务的完成?试图补偿右侧岛叶和前额腹外侧皮质所降低的大脑活动。不过，记忆机制非常复杂，有待今后进一步研究。

３．执行功能障碍 fMRI研究：患者注意和记忆功能受损势必会影响到患者的概念分类和概括，而后者是联想（判断推理）进而解决问题的决策能力（执行功能）的基础。也有研究认为执行功能障碍可能是其他认知缺陷如注意、记忆及某些精神症状的产生机制。Ｋｕｐｅｒｂｅｒｇ等在精神分裂症患者读句子时进行 fMRI扫描，发现患者中介活化、语言检索和意象表述的大型网络被正常的调节，然而与正常对照相比，患者在读与上下文不一致的句子时，前额背外侧皮质、内侧额叶和顶叶皮质激活度相对较低；读具体的句子的时候，前额背外侧皮质活动度较小。可见患者的脑区虽然可以被正常的调节，但是激活度相对较低，其语义整合存在障碍。Ｍａｒｊｏｒａｍ等发现信息整合能力与额前皮质（ＰＦＣ）、楔前叶、颞叶有关；对患者亲属进行理解漫画测试，阳性症状高危人群 ＰＦＣ活动明显降低，认为ＰＦＣ功能障碍是患精神分裂症危险的核心原因，其中存在明显的遗传倾向。但也存在不同的观点，Ｋｕｐｅｒｂｅｒｇ等研究显示具有联想散漫症状的患者在执行语词决定任务时显示前额叶下部、颞下回皮质激活增加。而Ｚｈｏｕ等在静息状态fMRI研究发现偏执型精神分裂症患者网络系统内部和之间的联系存在明显异常，显着的是连通了双侧的额前背内侧皮质、外侧顶区、颞下回的“任务负相关”网络系统，也连通了右额前背外侧皮质和右侧运动前区背侧皮质的“任务正相关”网络系统，认为偏执型精神分裂症患者原有组织的内部功能联系已经改变，而这种异常正是协调信息处理障碍的原因所在。

四、总结fMRI能够无创地显示脑功能活动区的部位和激活度，其图像的空间分辨率较高，可重复性好，无辐射，为精神分裂症患者认知障碍的研究开辟了新道路，已成为精神分裂症各种功能障碍研究的重要工具，对脑功能异常的定位研究有重要价值。

目前国外精神分裂症功能磁共振的研究较多，国内刚刚起步，但是大多研究都能检测到前额背外侧皮质、扣带回皮质、额叶等区域激活度与认知功能密切相关，而关于激活方向性异常的一致性较少，因此在本研究领域存在较大的发展空间。